Deficiència de recombinació homòloga en els tumors

La utilitat clínica de la deficiència de recombinació homòloga en els tumors creix en interès pel tractament oncològic sobre dianes moleculars. La identificació de tumors que mostren aquesta mena de particularitat permet l’assaig de fàrmacs dirigits a dianes moleculars específiques.

Normalment l’organisme compta amb un sistema de reparació permanent de l’ADN que es coneix com a reparació recombinació homòloga (HRR, per les seves sigles en anglès). Quan es perd la capacitat de l’HRR per reparar les ruptures de la doble cadena de l’ADN, apareix la deficiència de recombinació homòloga (HRD, per les sigles en anglès).

Com a conseqüència, la manca de reparació d’aquestes cadenes d’ADN comporta l’acumulació a llarg termini de delecions i d’altres subproductes que condueixen a la carcinogènesi i al desenvolupament del tumor.

Tumors HRD positius

A causa de l’anteriorment dit, els tumors que són HRD positius presenten més dificultat de reparació de l’ADN de les seves cèl·lules. És a dir, es perd la capacitat de reparació de l’ADN mitjançant la reparació per recombinació homòloga (HRR). Els gens implicats en la via HRR poden sensibilitzar els tumors als inhibidors de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP).

D’altra banda, se sap que els gens BRCA (BRCA1 i BRCA2) es troben implicats en un altre procés de reparació d’ADN. Això vol dir que els inhibidors PARP interfereixen amb la reparació de les cèl·lules d’un tumor amb gen BRCA anormal en crear escletxes a l’ADN. És a dir, els inhibidors PARP són més eficaços en els tumors amb les mutacions dels gens BRCA1 i BRCA2. Com a resultat, faciliten la destrucció d’aquestes cèl·lules.

Per determinar els tumors que són HRD positiu la FDA aprova el kit diagnòstic MyChoice HRD CDx. La prova és un mitjà complementari d’utilitat per identificar els pacients elegibles per ser tractats amb inhibidors PARP.

Inhibidors PARP

Entre els inhibidors PARP es troben els anticossos monoclonals rucaparib (Rubraca), niraparib (Zejula), talassoparib (Tazenna) i olaparib (Lynparza). A continuació, un resum de l’aprovació de la FDA seguint un ordre cronològic.

El rucaparib (Rubraca) va ser aprovat per la FDA el desembre del 2016 per tractar el càncer d’ovari avançat amb mutacions del gen BRCA. Amb presentació en tableta oral de 300 mg la dosi és de 600 mg dos cops al dia.

La FDA aprova l’octubre del 2017 niraparib (Zejula) per a pacients amb càncer d’ovari avançat amb HRD positius. L’autorització es va basar en els resultats d’eficàcia de l’assaig QUADRA. Tots els pacients van tenir respostes parcials i la durada mitjana d’aquestes van tenir una durada mitjana de 8,3 mesos.

L’octubre del 2018 la FDA va aprovar talazoparib (Talzenna) amb indicació per al càncer de mama localment avançat o metastàtic gBRCAm HER2-negatiu. la dosi única és de 1mg diari oral.

L’olaparib (Lynparza) va rebre el 15 de març del 2022 una aprovació ampliada per la FDA per al tractament dels següents càncers:

• Ovari
• Trompa de Fal·lopi
• Peritoneal
• Mama
• Pàncrees
• Pròstata

És el primer inhibidor PARP oral de la classe amb una dosi recomanada de 300 mg dues vegades al dia. Es pot fer servir com a tractament neoadjuvant o com a manteniment. En aquesta darrera opció, el tractament s’ha d’interrompre als 2 anys.

Comentari:

Els inhibidors PARP estan guanyant interès per al tractament dels tumors sòlids amb mutacions dels gens BRCA, RAD i PALB. És una teràpia contra dianes moleculars pensada per als casos avançats i amb respostes pobres a la quimioteràpia convencional. Tenen indicació, tant en neoadjuvança com en manteniment. Pels bons resultats dels assaigs clínics inicials, alguns d’aquests medicaments han estat aprovats per la via accelerada.

Dr. Gelpi, Metge Especialista en Medicina del Treball